L´étude « DAME » est un essai clinique multicentrique randomisé contrôlé qui a débuté en octobre 2002 et durera au moins 2 ans. De nombreux hôpitaux en Suisses, en France, en Belgique et au Canada ont déjà accepté de participer à l’étude. Cet essai clinique randomisé contrôlé permettra de déterminer la meilleure option concernant la prise en charge de femmes dont les fœtus sont suspectés d’être gros pour l’âge gestationnel à terme.
Le Centre de coordination de l’étude (CCE) est situé à Genève, en Suisse, aux Hôpitaux Universitaires Genevois (HUG).
Ce manuel de procédure est un guide pour les médecins responsables, les coordonnateur(trice)s locaux et le personnel de recherche de chaque centre hospitalier participant.
Les investigateurs principaux de l’étude sont :
Michel Boulvain,PhD, obstétricien-épidémiologiste Eric Antonelli, obstétricien-gynécologue
Résumé de recherche
Question de la recherche
Evaluer l’efficacité du déclenchement du travail pour réduire le risque de traumatisme néonatal et de morbidité maternelle. Comparer le risque de césarienne en cas de déclenchement du travail à une prise en charge expectative.
Connaissances actuelles
Les foetus suspectés gros pour l´âge gestationnel sont à risque de présenter un poids excessif à la naissance (macrosomie). L´évaluation clinique ou échographique du poids foetal est imprécise. La macrosomie entraîne une augmentation du risque de césarienne et de traumatisme périnéal pour la mère, ainsi que du risque de traumatisme néonatal. Certains auteurs ont proposé de déclencher l´accouchement pour limiter le poids de naissance. A ce jour, deux essais randomisés de faible taille ont été réalisés. Ces études ne permettent pas de déterminer quelle est la meilleure prise en charge pour ces grossesses (cf revue systématique).
Design de recherche
Cette étude est un essai clinique randomisé multicentrique comparant le déclenchement du travail entre 37/0 (259 jours) et 38/6 semaines (272 jours) à une prise en charge expectative, chez les femmes présentant un fœtus dont le poids pour l’âge gestationnel dépasse les normes (>p95).
Taille d’échantillon : 1600 femmes (800 par groupe)
Calendrier de l´étude
L’étude débutera en 2002. Durant les 2 ans suivants (mi-2002 - fin-2004) le recrutement des patientes sera organisé. La finalisation du recueil des données, l’analyse et la publication nécessiteront un délai additionnel de 6 mois.
Critères de sélection
Critère d’inclusion
1. Estimation de l´âge gestationnel par la date des dernières règles, confirmé par une échographie précoce (<24 semaines). 2. Grossesse unique en présentation céphalique. 3. Estimation d’un fœtus gros pour l’âge gestationnel *.
Critères d´inclusion étude DAME
Semaine
Etape 1: Clinique
Etape 2: Ultrasons
36
³3350 g ou FU=34 cm
³3500 g
37
³3550 g ou FU=34 cm
³3700 g
38
³3750 g ou FU=35 cm
³3900 g
Critère d’exclusion
1. Diabète type I ou type II ou diabète gestationnel traité par insuline. 2. Antécédents de déchirure du sphincter anal ou présence d’une incontinence urinaire ou fécale sévères. 3. Antécédent de dystocie des épaules ou de traumatisme néonatal. 4. Antécédent de césarienne ou de cicatrice utérine. 5. Contre-indication au déclenchement du travail ou à l´accouchement par voie basse
Randomisation
Les femmes consentantes seront allouées par randomisation à l´un des deux groupes suivants:
· Déclenchement du travail entre 37 0/7 et 38 6/7 d’aménorrhée et dans un délai de trois jours (72 heures maximum) après la randomisation.
· Prise en charge expectative jusqu’au déclenchement spontané du travail ou jusqu’à la 41ème semaine (>287 jours). A partir de ce terme, le travail pourra être déclenché dans la semaine qui suit pour dépassement de terme.
Mesures d’issue principale
· Le traumatisme néonatal sera défini comme l´une ou plusieurs des événements suivants: dystocie des épaules ** (voir définition), fracture osseuse, paralysie/parésie du plexus brachial ou hémorragie intra-cérébrale.
Autres mesures d’issue
· Asphyxie néonatale définie comme un pH artériel au cordon < 7.10 ou un score d’Apgar < 7 à 5 minutes ou un déficit de base >12. L´asphyxie sévère sera définie comme la présence d´un pH < 7.0 avec un déficit de base >12.
· Traumatisme maternel : déchirure du 3ème ou du 4ème degré, déchirure cervicale ou lacération vaginale incluant le tiers supérieur du vagin.
· Césarienne
· L´accouchement instrumenté, l´hémorragie, la transfusion sanguine, les convulsions néonatales, l´admission dans un centre de soins intensifs néonatal.
Mesures d’issue à long terme (3 mois post-partum)
· Incontinence urinaire et fécale : questionnaire spécifique et questionnaire mesurant l´impact de l’incontinence sur la vie de tous les jours (IIQ7).
· Dyspareunie et dysfonction sexuelle.
· Etat de santé physique et émotionnel mesuré grâce à un questionnaire (SF12).
· Séquelles de traumatisme néonatal, développement de l´enfant.
* Pour définir un fœtus gros pour l’âge gestationnel, les valeurs seuil utilisées correspondent au 90ème percentile pour un fœtus masculin et au 95ème percentile pour un fœtus féminin de la distribution du poids. Le but est d’inclure dans l’essai clinique des fœtus à risque de peser plus de 4 000g à 40 semaines. Ce poids de naissance correspond à un percentile 90 pour la distribution des poids des garçons et un percentile 95 pour la distribution des poids des filles. Dans les centres où l´estimation du poids est réalisée par les manoeuvres de Léopold ces seuils seront utilisés tel quels, alors que dans les centres estimant le volume foetal par la hauteur utérine les valeurs retenues correspondent au p90 de la distribution de cette mesure (données non publiées Jean-Philippe Lucot, Hôpital Jeanne de Flandre, Lille).
La première étape consistera donc à un dépistage clinique: si le poids estimé cliniquement par les manoeuvres de Léopold ou par la mesure de la hauteur utérine, est supérieur au valeurs du tableau, une échographie sera pratiquée. Si le poids estimé par US est aussi supérieur aux valeurs du tableau (p95), la femme pourra être inclue dans l´étude.
**La dystocie des épaules sera définie comme un accouchement difficile des épaules nécessitant des manœuvres additionnelles et/ou un délai de plus de 60 secondes entre la naissance de la tête et l’accouchement complet.
Rôle du centre de coordination de l´étude (CCE)
L’équipe du est composée de membres qui ont pour objectif d´offrir un support et de faciliter le bon déroulement de l’étude DAME dans les centres participants. Le centre de coordination est responsable des aspects suivants :
· Préparer le matériel pour l’étude (questionnaires, feuillets d’information pour les patientes, affiches et prospectus)
· S’assurer de l’observance du protocole des centres participants
· Gérer le système central de randomisation
· Réviser les questionnaires pour leur complétion et la précision des informations et envoyer une rétro information aux centres participants
· Saisie des données
· Préparer le journal mensuel
· Répondre aux questions des centres participants
· Agir comme agent de liaison avec le comité de direction
Communication : Le moyen de communication le moins cher pour les besoins de l’étude est le courrier électronique (e-mail). Les demandes et les questions devraient le plus possible être acheminées de cette façon au Centre Coordinateur. Si le centre collaborateur ne possède pas de courrier électronique disponible, les questions pourront être envoyées par télécopie.
Les membres de l’équipe de coordination
Investigateurs principaux : Dr Michel Boulvain et Dr Eric Antonelli
Coordinatrice, assistante de recherche : Véronique Othenin-Girard
Secrétaire et gestionnaire des données : Joëlle Vieille
Pour participer à l’étude il faut obtenir l’approbation du comité d’éthique ou de déontologie local, l’accord des obstétriciens et de tout le personnel impliqué dans une telle procédure et la collaboration avec le CCE. Approbation par le comité de déontologie de la recherche
Un comité d’éthique ou de déontologie de la recherche de chaque centre participant doit donner son approbation au sujet du protocole de l’étude, du dépliant d’information, ainsi que du formulaire du consentement.
Si tel est le cas, vous pouvez aviser le Centre de coordination de l’étude des demandes particulières de ce comité pour votre hôpital. Vous devez aussi faire parvenir la lettre d’approbation au CCE à Genève.
Chaque comité d’éthique peut avoir des demandes spécifiques sur les feuillets d’information aux patientes ou sur les formulaires de consentement. Le CCE doit recevoir la version finale des formulaires de consentement des centre participants, tels qu’approuvés par leur comité d’éthique. La décision finale sur la formulation des feuillets d’information et des formulaires de consentement revient à chacun des entre participants avec son comité d’éthique.
Accord des départements impliqués
Il est important que les départements d’obstétrique et de gynécologie, d’anesthésie, de pédiatrie et de soins infirmiers soient informés et acceptent de collaborer à la réalisation de l’étude dans leur institution. L’observance du protocole dépend de l’appui entier des membres des départements concernés.
Rôles des co-investigateur(trice)s
Dans chaque centre un(e) obstétricien(ne) est identifié co-investigateur(trice) de l’étude. Il(elle) est responsable, d’une part de promouvoir le recrutement des patientes et d’autre part, de veiller à l’observance du protocole. Plus spécifiquement, le rôle du (de la) co-investigateur(trice) du centre participant sera le :
· Obtenir l’approbation du comité d’éthique du centre
· Informer les obstétriciens du centre au sujet de l’étude et s’assurer de la participation du plus grand nombre.
· Développer une stratégie de recrutement
· Vérifier l’observance au protocole dans son centre
Rôle de l’assistante de recherche ou suite de celui du co-investigateur(trice)
· Prévoir des sessions d’information afin de faciliter la collaboration et la participation du plus grand nombre possible de sages-femmes.
· Propager l’information aux femmes enceintes aux différents endroits (cours prénataux, cliniques ou échographie)
· En se servant d’informations provenant du registre des accouchements, tenir un registre de toutes les patientes ayant un enfant macrosome à la naissance, et les raisons d’exclusion pour les patientes qui n’ont pas été admises dans l’étude.
· S’assurer d’avoir un second numéro de téléphone pour le contact à 3 mois post-partum avant que la maman ne rentre à la maison.
· Acheminer le plus rapidement possible les questionnaires et les formulaires d’admissibilité au centre de coordination.
L’une des principales responsabilités des co-investigateur(trice)s est de s’assurer que les femmes reçoivent l’information sur l’étude et ont la possibilité de considérer les risques et les bénéfices liés à leur participation à l’étude.
Recrutement mensuel par centre
Théoriquement, environ 5 % des patientes sont éligibles pour cette étude. En considérant que l’estimation clinique et échographique ne sont pas parfaites et que certaines patientes n´accepteront pas de participer, nous estimons que 40 % des femmes éligibles seront inclues. Un total de 80 000 femmes devront accoucher durant la période de l’étude pour permettre un recrutement de 1 600 femmes. Nous planifions une durée d’étude de 2 ans, avec une période supplémentaire de 3 mois de mise en route. Des hôpitaux suisses, français, belges et canadiens où un total de plus de 40 000 accouchements a lieu chaque année participeront à l’étude.
L´objectif mensuel de recrutement par centre est de 2% de son total d´accouchement annuel.
Plusieurs approches possibles sont suggérées pour faciliter la diffusion de cette information :
· Présentation de l’étude aux femme enceintes lors de cours prénataux. Ces présentations seront d’autant plus utiles que les femmes auront la possibilité de poser des questions. Un contact avec une personne renseignée et enthousiaste peut motiver les femme à rediscuter du sujet de leur participation à la recherche ave leur médecin.
· Dépliant d’information à la disposition des femmes aux consultations prénatales, cours prénataux ou salle d’attente de l’échographie.
· Formulaire d’information à remettre aux femmes au moment du recrutement.
· Affiche incitant les femmes à obtenir plus d’information sur l’étude.
· Information ciblée aux gynécologues et/ou sages-femmes qui font des suivis de grossesse et des échographies.
Il est évident que l’innovation et la créativité ont leur place dans la phase de dissémination de l’information et les centres sont encouragés à découvrir et à utiliser les méthodes qui se prêtent le mieux à leur milieu.
Vérification de l’admissibilité
Le feuillet d’admissibilité facilite l’identification des patientes potentiellement admissibles à l’étude DAME par le personnel médical. Cette feuille doit être remplie pour toutes les femmes qui présentent un fœtus dont la macrosome clinique est confirmée par échographie.
Le numéro du dossier médical du sujet sera écrit dans le coin supérieur droit de la feuille en commençant par la première case. Cette feuille devra être envoyée au centre de coordination régulièrement qu la patiente ait participé à l’étude ou non.
Critères d’inclusion
· Estimation de l´âge gestationnel par la date des dernières règles, confirmé par une échographie précoce (<24 semaines).
· Grossesse unique en présentation céphalique.
· Estimation d’un fœtus gros* pour l’âge gestationnel
. La première étape consistera donc à un dépistage clinique: si le poids estimé cliniquement par les manoeuvres de Léopold ou par la mesure de la hauteur utérine, est supérieur au valeurs du tableau, une échographie sera pratiquée. Si le poids estimé par US est aussi supérieur aux valeurs du tableau (p95), la femme pourra être inclue dans l´étude.
* Pour définir un fœtus gros pour l’âge gestationnel, les valeurs seuil utilisées correspondent au 90ème percentile pour un fœtus masculin et au 95ème percentile pour un fœtus féminin de la distribution du poids. Le but est d’inclure dans l’essai clinique des fœtus à risque de peser plus de 4 000g à 40 semaines. Ce poids de naissance correspond à un percentile 90 pour la distribution des poids des garçons et un percentile 95 pour la distribution des poids des filles. Dans les centres où l´estimation du poids est réalisée par les manoeuvres de Léopold ces seuils seront utilisés tel quels, alors que dans les centres estimant le volume foetal par la hauteur utérine les valeurs retenues correspondent au p90 de la distribution de cette mesure (données non publiées Jean-Philippe Lucot, Hôpital Jeanne de Flandre, Lille). Critères d’exclusion
· Diabète type I ou type II ou diabète gestationnel traité par insuline.
· Antécédents de déchirure du sphincter anal ou présence d’une incontinence urinaire ou fécale sévères.
· Antécédent de dystocie des épaules ou de traumatisme néonatal.
· Antécédent de césarienne ou de cicatrice utérine.
· Contre-indication au déclenchement du travail ou à l´accouchement par voie basse.
· Incapacité à comprendre le formulaire de consentement
Feuille d’information et de consentement
Le consentement de la patiente à participer à l’étude doit être obtenu avant la randomisation. Les formulaires de consentement doivent être datés et contresignés. Vous remettez à la participante une copie de la feuille d’information.
Afin de respecter la confidentialité de la patiente, il ne faut pas faire parvenir de copie du formulaire de consentement au centre de coordination ; il doit être conservé dans vos dossiers au centre hospitalier participant.
Le consentement doit être obtenu par une personne qui a une formation appropriée à cette tâche. Cette personne doit connaître en détail le déroulement de l’étude et être en mesure de répondre à toutes les questions posées par la femme ou son conjoint. Une femme, qui pour une raison quelconque, n’est pas capable de comprendre les informations ou de réfléchir à sa participation à l’étude doit être exclue. Une femme qui, pour une raison quelconque, n´est pas capable de comprendre les informations ou de réfléchir à sa participation à l´étude ne doit pas être inclue.
La randomisation se fait entre 36 4/7 et 38 6/7, à condition qu´un déclenchement soit possible dans les 3 jours qui suivent, lorsque tous les critères d’admissibilité sont remplis et que le formulaire de consentement est signé. Le numéro de randomisation de la femme doit être inscrit sur la Collecte des données.
Pas-à-pas de la randomisation
· Vérifier si la femme a signé le consentement.
· Révisez les critères d’admissibilité (haut de page de la Collecte des données) et compléter la 1ère page de ce document.
· Procédez à la randomisation par Internet ou par téléphone (0041-22) 382.43.37 en ayant en main :
· la Collecte des données,
· Inscrire la date et l’heure de randomisation de cette patiente et le numéro attribué sur la Collecte des données.
· Avisez la femme, le médecin et le personnel du résultat de l’assignation et organiser la déclenchement dans les 3 jours qui suivent si la femme appartient au groupe « Déclencher ».
Problèmes
Une patiente a été randomisée, mais elle est par la suite identifiée comme non admissible.
En règle générale toute femme randomisée doit demeurer dans l’étude et toutes les données recueillies. Vous êtes priés de communiquer avec le centre de coordination pour discuter de ces cas. Une patiente a été randomisée dans un groupe, mais on s’aperçoit plus tard qu’elle a reçu le traitement de l’autre groupe.
Cependant le groupe où la femme a été assigné doit rester le même, quelque soit la procédure qui a été suivie. Il est absolument interdit de modifier sur les questionnaires le groupe de traitement où femme a été assignée. Une patiente randomisée dans un groupe ne veut plus participer ultérieurement à l’étude.
C’est toujours l’intention de traiter qui prime. La participante est libérée mais elle devra compléter les questionnaires post-partum. Les données seront collectées puis analysées dans le groupe auquel elle était assigné avant d’abandonner.
Les deux groupe de traitement sont :
Déclencher
· Déclenchement du travail entre 37 0/7 et 38 6/7 d’aménorrhée et dans un délai de trois jours (72 heures maximum) après la randomisation. Les femmes avec un col défavorable (score de Bishop < 6) bénéficieront d’une maturation cervicale à l’aide de dinoprostone (PGE2) vaginal ou de misoprostol, ceci en fonction de la politique de déclenchement de l´hôpital. Les patientes avec un col favorable seront déclenchées par l’ocytocine intra-veineuse avec ou sans rupture artificielle des membranes.
Attendre
· Prise en charge expectative jusqu’au déclenchement spontané du travail ou jusqu’à la 41ème semaine (>287 jours). A partir de ce terme, le travail pourra être déclenché dans la semaine qui suit pour dépassement de terme.
Dans les deux groupes une césarienne élective pourra être envisagée si le poids estimé du foetus dépasse les limites admises dans le centre (4500 à 5000g).
Collecte des données lors de la randomisation
. Compléter la première page de la feuille de collecte des données avant la randomisation.
Collecte des données de l´accouchement
. Compléter la seconde page de la feuille de collecte des données (question 13à 22) . Contacter le médecin responsable de l´accouchement ou la sage-femme, le plus tôt possible après l´accouchement, si des informations importantes de la collecte des données n´apparaissent pas dans le dossier médical. Exemple : (question 19, de la collecte des données) en cas de dystocie des épaules, le délai entre l´accouchement de la tête et la fin de l´accouchement n´est pas toujours indiqué dans le dossier.
Collecte des données post-partum
. Compléter après la sortie de la mère et du bébé à l´aide de leur dossier médical.
Questionnaire 3 mois après l´accouchement
. Envoyé au domicile de la participante par le centre de coordination, avec une enveloppe pré-adressée. Télécharger le questionnaire.
Suivi des effets secondaires chez la mère ou le nouveau-né (immédiat et à 2 ans)
. Pour chaque mère ou nouveau-né qui aura des complications graves, il faut remplir un formulaire (Fax d´information d´un événement indésirable grave) et le faire parvenir par télécopie. Le comité de sécurité préviendra les co-investigateurs des centres et leurs comités d´éthique respectifs s´il y a un nombre inattendu d´effets négatifs sur le nouveua-né de l´un ou l´autre groupe de traitement.
. Un suivi à deux ans est prévu pour ces cas particuliers.
Retour des questionnaires et contrôle de la qualité des données
. Tout le matériel qui a été complété doit être retourné une fois par mois au centre de coordination. Ce matériel comprend tous les formulaires de vérification de l´éligibilité, que la patiente ait été randomisée ou non, et la collecte des données. Il est conseillé de faire une photocopie de l’original de la Collecte des données, à conserver dans vos dossiers, avant de le retourner par poste !
. Lors de la réception des questionnaires complétés, le centre de coordination vérifiera l’information collectée.
. Un carnet du(de la) collaborateur(trice), en format de poche, est à disposition pour regrouper les informations essentielles à conserver afin d´assurer le bon déroulement de l´étude dans chaque centre.
. DAME en deux mots est un document de poche qui contient les points importants de l´étude et qui est destiné à toutes les personnes (médecins, sages-femmes ou infirmières) qui présentent l´étude.
. La saisie des données anomyme se fera au moyen d’un logiciel informatisé au centre de coordination à Genève.
Infos investigateurs 
Résumé de recherche
